La ville de Port-au-Prince fut officiellement fondée le 13 juin 1749 par une ordonnance royale signée à Petit-Goâve par les administrateurs coloniaux de Saint-Domingue, le gouverneur Hubert de Brienne, comte de Conflans, et l’ordonnateur Jean-Baptiste Laporte-Lalanne, une décision ratifiée par le roi Louis XV cinq mois plus tard.
Le site, initialement choisi par les Espagnols sous le nom de « Santa Maria del Puerto » puis abandonné en 1605 lors des dévastations d’Osorio, servit ensuite de repaire aux flibustiers sous l’appellation de « Port l’Hôpital ». Son nom définitif s’inspire du navire « Le Prince », commandé par M. de Saint-André, qui y avait trouvé refuge en 1706 pour échapper à une flotte anglaise dans la baie du Cul-de-Sac.
La création de la ville résulta de la fusion des paroisses du Cul-de-Sac et du Trou-Bordet. Les ingénieurs du Roi conçurent un plan en damier rigoureux, fixant l’alignement des façades, la largeur des rues et l’aménagement de places et fontaines publiques. Détruite par des séismes majeurs en 1751 et 1770, les autorités y imposèrent des constructions en bois et des artères élargies pour abriter la population.
Malgré ces mesures, un incendie majeur ravagea la cité les 29 et 30 juin 1784. Port-au-Prince devint la capitale de la colonie en 1770, remplaçant le Cap-Français. Rebaptisée « Port-Républicain » durant la Révolution française, la ville reprit définitivement son nom originel en 1804 lors de la proclamation de l’indépendance d’Haïti.
